Ieder mens is uniek, omdat we allemaal verschillende genen hebben en blootgesteld zijn aan verschillende omgevingen. Daardoor verschillen ook ons individuele risico op ziekten zoals kanker of dementie, hoe ernstig we ziek worden en hoe we reageren op behandelingen. Door state-of-the-art cellulaire modellen, grootschalige moleculaire profiling-technologieën en geavanceerde computationele modellen te combineren, werken onderzoekers van Erasmus MC, Erasmus Universiteit Rotterdam en TU Delft samen binnen het vijfjarige Flagship-project iCELL om beter te begrijpen welke rol genetica en omgeving spelen bij ziekte-diversiteit. Met die kennis willen zij individuele behandeling en ziektepreventie op populatieniveau verbeteren.

“Het oorspronkelijke idee ontstond ongeveer tien jaar geleden tijdens een brainstormsessie,” vertelt professor Joyce van Meurs, lead bij Erasmus MC en overall lead van het Flagship-project. “Maar toen beschikten we nog niet over de technieken die we nu hebben. Daarom is dit ‘Convergence in a Dish’-project zo’n ontzettend interessante kans.”

Stamcellen maken

Het modelleren van menselijke ziekten heeft de afgelopen jaren een enorme ontwikkeling doorgemaakt dankzij een techniek die bekendstaat als induced pluripotent stem cells, oftewel iPS-cellen. Met deze techniek kunnen onderzoekers als het ware stamcellen ‘maken’. Dit zijn ongedifferentieerde cellen die zich kunnen ontwikkelen tot ieder gespecialiseerd celtype, zoals zenuwcellen of levercellen. Door stamcellen van verschillende donoren te bestuderen, kunnen onderzoekers beter begrijpen hoe ziekten zich ontwikkelen bij individuen en hoe dat proces verschilt binnen de bevolking. Tot voor kort was het moeilijk om stamcellen te verkrijgen, maar met de iPSC-techniek kunnen onderzoekers stamcellen maken uit bijvoorbeeld weefsel dat beschikbaar is via biobanken.

“Dat is het magische aan dit proces,” legt dr. Roberto Narcisi uit, lid van het wetenschappelijke team van het Flagship bij Erasmus MC en programmacoördinator. “We kunnen een huidcel nemen, die omzetten in een stamcel en die stamcel vervolgens veranderen in bijvoorbeeld een hersencel. Zo kun je voor ieder DNA-profiel verschillende typen weefsel genereren die je wilt bestuderen.” Het voordeel van deze cellulaire modellen is dat onderzoekers hiermee het ziekteproces in een zeer vroeg stadium kunnen bestuderen.

Van Meurs: “Je kunt natuurlijk cellen nemen van mensen die al een bepaalde ziekte hebben, maar dan bevinden die cellen zich vaak al in een laat stadium van de ziekte. In mijn eigen vakgebied, artrose, kun je bijvoorbeeld cellen uit een aangetast gewricht halen en kraakbeencellen onderzoeken. Maar die cellen maken al jarenlang deel uit van een beschadigd gewricht, terwijl wij juist willen begrijpen hoe de ziekte zich in een veel eerder stadium begint te ontwikkelen. Dat kun je niet rechtstreeks in het lichaam bestuderen, dus heb je een modelsysteem nodig. Met iPS-cellen in combinatie met single-cell analyses kunnen we voor ieder individu en voor ieder type weefsel een cellulair model maken.”

Patronen in data

Binnen het Flagship-project wordt ook gebruikgemaakt van een andere geavanceerde techniek: “village culturing”. Hierbij worden veel verschillende iPS-cellen van verschillende donoren samen gekweekt “in één schaaltje”. Deze aanpak maakt grootschalige toepassingen mogelijk doordat enorme hoeveelheden data kunnen worden verzameld die nodig zijn om patronen te herkennen en nauwkeurige vergelijkingen te maken tussen cellijnen die wel of geen ziekte ontwikkelen. Hier komt dr. Joana Gonçalves van de afdeling Intelligent Systems en co-lead van het Flagship bij TU Delft in beeld.

“Zodra we de gezamenlijk gekweekte cellijnen van verschillende donoren hebben, gebruiken we moleculaire profiling-technologieën om verschillende vormen van genexpressie in iedere cellijn te meten. Vervolgens ontwikkelen we computationele methoden om moleculaire biomarkers te identificeren die bijvoorbeeld samenhangen met het risico op ziekteontwikkeling of met de reactie op een behandeling. Uiteindelijk is het doel om computationele modellen te ontwikkelen voor gepersonaliseerde diagnostiek en behandelbeslissingen, waarbij rekening wordt gehouden met variatie tussen donoren.”

Een andere onderzoeksgroep van TU Delft bouwt voort op een langlopend project om verschillende extracellulaire micro-omgevingen te creëren door de biofysische en chemische eigenschappen van natuurlijke celomgevingen na te bootsen. Een derde TU Delft-groep werkt aan imaging-technologieën die niet alleen verschillende cellen van iedere donor kunnen volgen, maar ook meten hoe iedere cel reageert op verschillende prikkels.

Gonçalves: “We stellen cellen bijvoorbeeld bloot aan DNA-schade om te onderzoeken hoe goed zij hun DNA herstellen en hoe deze capaciteit verschilt tussen cellen van verschillende donoren en genetische achtergronden. Dat is heel belangrijk, omdat het vermogen van een cel om DNA-schade te herstellen een grote rol speelt bij ziekten zoals kanker, artrose en spierziekten.”

Hoe kunnen we de wereld verbeteren?

De onderzoeksgroep van Erasmus Universiteit Rotterdam wordt geleid door klinisch epidemioloog en specialist in health technology assessment dr. Ken Redekop. “Mijn rol is om de vraag te stellen: ‘Hoe kunnen we met deze technologie de wereld verbeteren?’ Welke ziekten zouden we kunnen behandelen? Waar moeten we ons als eerste op richten? Uiteraard zijn er veel ernstige ziekten die we allemaal willen aanpakken, dus moeten we strategisch nadenken over zaken als hoeveel gezonde levensjaren we kunnen winnen.”

“Ik luister naar wat de iCELL-gemeenschap te zeggen heeft en vraag vervolgens: waarom juist deze ziekten? Is dat omdat patiënten met deze aandoeningen zo ernstig ziek zijn? Of omdat deze ziekten zo vaak voorkomen dat we echt iets moeten doen? Zo bepalen we welke mogelijke toepassingen als eerste relevant zijn.”

“Convergence is als een Star Trek-missie”

Juist het multidisciplinaire karakter van Convergence motiveert en inspireert veel van de betrokken onderzoekers. Redekop: “Het Flagship-project is als een vijfjarige Star Trek-missie! We zijn verschillende mensen met verschillende achtergronden die samenwerken en proberen dezelfde taal te spreken om hetzelfde doel te bereiken. Onze missie — ‘to explore new worlds’ — gaat niet alleen over technische uitdagingen, maar ook over maatschappelijke vraagstukken.”